焦虑性抑郁：重视苯二氮䓬的价值 | 专家视角

医脉通导读

早期研究显示，苯二氮䓬类药物除改善焦虑失眠外，也具有潜在的抗抑郁活性，可能与其GABA能机制有关。

高质量系统综述及meta分析显示，苯二氮䓬与TCAs单药治疗抑郁障碍的有效率并无显著差异；针对抑郁程度较轻的焦虑性抑郁患者，苯二氮䓬相比于抗抑郁药起效更快且耐受性更佳。

在充分评估和管理潜在风险的前提下，苯二氮䓬并非洪水猛兽，而是有望为我们所科学使用，包括联用或单用，以求更快、更好地减轻伴有显著焦虑的抑郁患者的痛苦。

众所周知，苯二氮䓬类药物可有效改善焦虑及失眠症状。事实上，此类药物也具有潜在的抗抑郁活性：上世纪八十年代至九十年代早期，苯二氮䓬的抗抑郁效应得到了相当广泛的研究。造成这一现象的原因有很多，包括当时抗抑郁药（三环类抗抑郁药[TCAs]及单胺氧化酶抑制剂[MAOIs]）的副作用较多，起效速度不尽如人意，以及治疗无效率较高等。

临床中，苯二氮䓬也常用于抑郁患者，但通常并非单用或主力药物，而是作为配角与抗抑郁药联用，以改善患者原本就有或开始抗抑郁治疗后出现的焦虑和失眠症状。然而，一些研究者认为，某些苯二氮䓬类药物，如阿普唑仑，自身或许即可治疗轻中度抑郁；虽然疗效可能不如TCAs治疗内源性抑郁患者时那样突出，但仍有望成为抗抑郁药存在使用禁忌、无法耐受或治疗无效患者的替代治疗手段。

Petty等则指出，苯二氮䓬的抗抑郁疗效与抑郁的GABA能理论相吻合。近期受到广泛关注的、可有效治疗产后抑郁的别孕烯醇酮正是一种GABA受体正向变构调节剂。

  从苯二氮䓬到抗抑郁药  

多项早期研究显示，苯二氮䓬可用于焦虑性抑郁的治疗，但这些证据并未得到充分的分析、总结及推广营销。

随着1987年氟西汀的上市，以及1992年帕罗西汀和舍曲林的上市，针对苯二氮䓬的研究兴趣逐渐消退。数年间，SSRIs获批治疗多种焦虑障碍，在抑郁和焦虑领域都进行了大量的推广，且往往会踩在苯二氮䓬的头上，如宣传SSRIs「不具有成瘾潜力」。另一方面，苯二氮䓬的形象则一落千丈，被描述为不仅疗效不及SSRIs，而且还有很强的滥用潜力。

然而回过头看，「苯二氮䓬不行」的观点并没有足够的证据加以支撑：

▲ Berney等在一项系统综述中得到结论：由于缺乏高质量的对比数据，焦虑障碍患者应使用新型抗抑郁药而非苯二氮䓬的观点不一定成立。

▲ 5年后，Offidani等开展的一项系统综述及meta分析显示，治疗多种焦虑障碍时，苯二氮䓬的疗效及耐受性均优于TCAs。

▲ 数项研究显示，与新型抗抑郁药如帕罗西汀或文拉法辛比较时，苯二氮䓬组的症状改善并不落下风甚至更优，副作用也更少。

与Berney等观点类似，Offidani等认为，临床更倾向于使用新型抗抑郁药而非苯二氮䓬治疗焦虑障碍，其实缺乏支持性证据。

就苯二氮䓬类药物的一大命门——滥用潜力而言，美国精神医学学会（APA）苯二氮䓬依赖工作组的结论是：苯二氮䓬本身并不具有很强的推动自身使用的潜力，也并未被广泛滥用。即便苯二氮䓬滥用真的发生了，也几乎总是发生在其他物质滥用的背景之下。然而，工作组也明确指出，长期使用苯二氮䓬会导致生理依赖及停药症状，因此需要合理使用，包括不使用极高的剂量，以及需要在医疗监督下使用。

「有成瘾潜力」并不等于「一定成瘾」；通过恰当的用药管理，风险是可控的。然而，科学的论述终究难敌风险的扩大化：苯二氮䓬已经被贴上了「有问题」的标签，能不用则不用，这也成为了很多精神科医师的基本原则之一。

  焦虑性抑郁：苯二氮䓬的表现  

最近，Benasi等发表了一项系统综述，共纳入38项获得发表的随机对照研究，对苯二氮䓬、抗抑郁药及安慰剂单药治疗抑郁障碍的疗效及耐受性进行了比较，研究发表于精神科期刊新贵Psychother Psychosom.。

本文作者也参与了该研究。研究受试者均为非焦虑性或焦虑性抑郁患者，大部分研究使用的苯二氮䓬为阿普唑仑（其他包括溴西泮、劳拉西泮等），抗抑郁药主要为丙米嗪及阿米替林（其他包括多塞平、氟伏沙明[唯一一种新型抗抑郁药]等）。

总体而言，超过半数的研究显示苯二氮䓬的疗效显著优于安慰剂，与TCAs相当；11项研究显示，TCAs的疗效优于苯二氮䓬；1项研究显示，苯二氮䓬的疗效优于TCAs。12项研究显示，苯二氮䓬的起效速度快于TCAs。并且，绝大部分副作用在TCAs组更常见，只有困倦和认知损害在苯二氮䓬组更常见。

纳入22项研究的meta分析显示，抗抑郁药与苯二氮䓬治疗抑郁障碍的有效率无显著差异。其中，焦虑性抑郁患者对两类药物的反应均相对较差，而抗抑郁药并不显著优于苯二氮䓬。

总而言之，没有证据显示抗抑郁药在治疗焦虑性抑郁患者时优于苯二氮䓬，而苯二氮䓬可视为与抗抑郁药平起平坐的治疗选择。值得注意的是，针对一些研究的次级分析显示，治疗药物与抑郁患者亚组存在显著的交互作用，提示临床特征不同的抑郁患者可能更适合不同类型的药物。例如，针对抑郁较轻、焦虑较重的焦虑性抑郁患者，苯二氮䓬相比于抗抑郁药甚至具有优势。

（延伸阅读：苯二氮䓬单药治疗抑郁，靠谱吗？）

然而需要指出的是，直接比较苯二氮䓬与新型抗抑郁药治疗焦虑性抑郁的研究几乎没有。一项为期6周、纳入112名患者的随机双盲对照研究比较了氟伏沙明与劳拉西泮治疗抑郁焦虑混合状态的疗效，结果显示，两种药物的疗效在任何观测点上均无显著差异；副作用方面，劳拉西泮更容易导致镇静，而氟伏沙明更容易导致恶心和呕吐。

我们无疑需要开展更多的类似研究，以指导临床实践。

  临床建议：重视焦虑  

焦虑是抗抑郁治疗中一个重要的「拦路虎」。然而，我们并没有对抑郁患者的焦虑及相关问题给予足够的重视；焦虑甚至不是DSM抑郁症诊断标准中的条目，只有DSM-5为抑郁症及恶劣心境增加了一个「伴焦虑特征」的标注，而针对这个标注的描述也没有出现「焦虑」的字眼。

临床中往往很难区分患者的焦虑究竟是抑郁障碍症状的一部分，还是共病的焦虑障碍。不单单是抑郁和焦虑，本文作者在此前的一篇文章中已指出，精神科的共病一直是一笔糊涂账。然而很明确的是，患者同时存在抑郁和焦虑症状的比例很高。Kessler等开展的研究显示，曾罹患抑郁症的个体中，有45.7%共病至少一种焦虑障碍；STAR*D研究的第一阶段治疗中，53.2%的患者伴有显著的焦虑症状。

Kessler等还提出了一个问题，即焦虑障碍与日后罹患抑郁障碍的关系。焦虑障碍可能是抑郁症起病的高危因素，以及抑郁症迁延不愈的原因。

上述发现强调，我们需要充分关注抑郁患者（尤其是新近被诊断者）的焦虑问题，并针对焦虑性抑郁开展更强力的治疗。STAR*D研究第一阶段，焦虑性抑郁患者对西酞普兰治疗的反应即显著劣于无显著焦虑者，起效所需时间也显著更长。不仅疗效不好，焦虑性抑郁患者的副作用发生率也更高，严重度及负担同样更甚。第二阶段，未获治愈或无法耐受的患者换用安非他酮、舍曲林或文拉法辛，或在西酞普兰的基础上使用安非他酮或丁螺环酮增效治疗；结果显示，无论换药还是增效治疗，焦虑性抑郁患者的临床改善均更差。

事实上，如果在研究中增加苯二氮䓬的治疗选项，如第一阶段使用苯二氮䓬治疗，第二阶段可以换用苯二氮䓬或使用苯二氮䓬增效，患者的状况会不会更好，尤其是考虑到很多抗抑郁药存在各种各样的副作用及停药症状。例如，很多患者难以耐受的抗抑郁药早期副作用，如恶心、呕吐、失眠及焦虑的一过性加重等，使用苯二氮䓬时的发生率反而较低。

然而，苯二氮䓬的确可能在某些患者中造成严重的停药症状，包括焦虑、反跳性失眠甚至癫痫发作。因此，与其他一些药物（如类固醇激素、抗凝药等）一样，减停苯二氮䓬时务必谨慎，不宜操之过急。此外，苯二氮䓬过量死亡的个案也有报告，而FDA也强力反对联用苯二氮䓬及阿片类药物，临床中均需注意。

  结语  

临床中，抗抑郁药联用苯二氮䓬的情况很常见。然而，Benasi等开展的系统综述和meta分析显示，针对一类常见的抑郁患者——焦虑性抑郁，苯二氮䓬单药治疗的效果与抗抑郁药相当，且可能起效更快，耐受性更好。

在充分评估和管理苯二氮䓬风险的前提下，此类药物有望为我们所科学使用，更快、更好地缓解伴显著焦虑症状的抑郁患者的痛苦。然而，我们也需要更多的比较苯二氮䓬与新型抗抑郁药治疗焦虑性抑郁疗效的高质量头对头研究。

文献索引：Richard Balon. Benzodiazepines for anxious depression. Current Psychiatry. 2018 August;17(8):9-12